摘要：攜帶兩個(gè)APOE4純合子的個(gè)體，幾乎都表現(xiàn)出AD的病理特征。
西班牙圣保羅生物醫(yī)學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)現(xiàn)，對(duì)于攜帶兩個(gè)APOE4基因拷貝（APOE4純合子）的個(gè)體，幾乎所有人都表現(xiàn)出阿爾茨海默病（AD）的病理特征或在腦脊液和PET掃描中出現(xiàn)這種疾病的生物標(biāo)志物。
研究還發(fā)現(xiàn)，與APOE基因的其他變異相比，APOE4/4攜帶者也會(huì)更早發(fā)病。這些結(jié)果表明，攜帶兩個(gè)APOE4基因拷貝應(yīng)被視為阿爾茨海默病的一種遺傳形式，而不僅僅是這種疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。
這篇題為“APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease”的論文于2024年5月6日發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
圖1APOE4純合性是阿爾茨海默病的一種獨(dú)特遺傳形式
研究人員解釋說(shuō)：“這些數(shù)據(jù)代表了對(duì)這種疾病或APOE4純合子的重新認(rèn)識(shí)。人們很早就知道這個(gè)等位基因是阿爾茨海默病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，但現(xiàn)在我們知道，幾乎所有的攜帶兩個(gè)APOE4拷貝的個(gè)體都會(huì)患上阿爾茨海默病，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)樗麄冋伎側(cè)丝诘?-3%。”
阿爾茨海默病一般分為兩種類型：一種是早發(fā)性，由APP、PSEN1或PSEN2基因突變引起；另一種是晚發(fā)性或散發(fā)性，具有多個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，其中，APOE被認(rèn)為是最大的風(fēng)險(xiǎn)因素。APOE4/4攜帶者在85歲時(shí)患上AD相關(guān)癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到60%，與許多孟德?tīng)柤膊』虻慕K生風(fēng)險(xiǎn)相似。
“我們的目的是評(píng)估APOE4純合基因攜帶者的臨床、病理和生物標(biāo)志物變化，以便驗(yàn)證這樣一個(gè)假設(shè)，即它們可被視為由遺傳決定的癡呆癥的另一種形式；事實(shí)上，它們是最常見(jiàn)的孟德?tīng)柤膊≈唬弊髡邔?xiě)道。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員分析了美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)調(diào)中心（NACC）隊(duì)列中近3300名大腦供者的病理數(shù)據(jù)，以及五個(gè)大型多中心隊(duì)列中10000多名個(gè)體的臨床數(shù)據(jù)。這些隊(duì)列共包括近800名APOE4/4攜帶者和4000多名APOE3/4攜帶者。
幾乎所有的APOE4/4攜帶者都出現(xiàn)了某種形式的阿爾茨海默病病理特征，包括65歲時(shí)腦脊液中淀粉樣蛋白水平異常，這表明阿爾茨海默病的生物學(xué)特征在這些個(gè)體中幾乎是完全滲透的，但不一定包括臨床癥狀。
此外，APOE4/4攜帶者的發(fā)病年齡和生物標(biāo)志物變化順序都可以預(yù)測(cè)，與早發(fā)性阿爾茨海默病（ADAD）和唐氏綜合征相關(guān)性阿爾茨海默病（DSAD）一樣。
研究還觀察了APOE4純合子和APOE3/4雜合子之間的差異，發(fā)現(xiàn)APOE4對(duì)幾個(gè)測(cè)量指標(biāo)有明顯的基因劑量效應(yīng)，而雜合子表現(xiàn)出的表型介于APOE3和APOE4之間。
美國(guó)格拉斯通研究所和加州大學(xué)舊金山分校的Yadong Huang及其同事在評(píng)論文章中寫(xiě)道，這些結(jié)果對(duì)阿爾茨海默病研究領(lǐng)域具有重要意義。他們認(rèn)為，這項(xiàng)研究“無(wú)疑為與APOE4相關(guān)的阿爾茨海默病研究、療法開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)辟了令人興奮的新途徑”。
他們表示，大約2%的個(gè)體攜帶兩個(gè)APOE4拷貝，再加上最近認(rèn)識(shí)到APOE4純化基因是一種孟德?tīng)柤膊。斑@不僅能提高公眾對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí)，還能促使阿爾茨海默病的診斷、管理和醫(yī)護(hù)策略發(fā)生關(guān)鍵變化”，比如篩查和咨詢。
此外，他們寫(xiě)道，這項(xiàng)研究的成果“應(yīng)當(dāng)促使藥物開(kāi)發(fā)人員優(yōu)先考慮將APOE4作為治療靶點(diǎn)”，包括CRISPR基因療法和細(xì)胞替代療法。
研究人員承認(rèn)，這項(xiàng)工作的局限性之一是它主要包含歐洲血統(tǒng)的參與者，未來(lái)的研究需要擴(kuò)大到不同的人群，以便充分了解APOE4對(duì)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的影響。
參考資料
[1] APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease
摘要：攜帶兩個(gè)APOE4純合子的個(gè)體，幾乎都表現(xiàn)出AD的病理特征。
西班牙圣保羅生物醫(yī)學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)現(xiàn)，對(duì)于攜帶兩個(gè)APOE4基因拷貝（APOE4純合子）的個(gè)體，幾乎所有人都表現(xiàn)出阿爾茨海默病（AD）的病理特征或在腦脊液和PET掃描中出現(xiàn)這種疾病的生物標(biāo)志物。
研究還發(fā)現(xiàn)，與APOE基因的其他變異相比，APOE4/4攜帶者也會(huì)更早發(fā)病。這些結(jié)果表明，攜帶兩個(gè)APOE4基因拷貝應(yīng)被視為阿爾茨海默病的一種遺傳形式，而不僅僅是這種疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。
這篇題為“APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease”的論文于2024年5月6日發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
圖1APOE4純合性是阿爾茨海默病的一種獨(dú)特遺傳形式
研究人員解釋說(shuō)：“這些數(shù)據(jù)代表了對(duì)這種疾病或APOE4純合子的重新認(rèn)識(shí)。人們很早就知道這個(gè)等位基因是阿爾茨海默病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，但現(xiàn)在我們知道，幾乎所有的攜帶兩個(gè)APOE4拷貝的個(gè)體都會(huì)患上阿爾茨海默病，這一點(diǎn)很重要，因?yàn)樗麄冋伎側(cè)丝诘?-3%。”
阿爾茨海默病一般分為兩種類型：一種是早發(fā)性，由APP、PSEN1或PSEN2基因突變引起；另一種是晚發(fā)性或散發(fā)性，具有多個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，其中，APOE被認(rèn)為是最大的風(fēng)險(xiǎn)因素。APOE4/4攜帶者在85歲時(shí)患上AD相關(guān)癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到60%，與許多孟德?tīng)柤膊』虻慕K生風(fēng)險(xiǎn)相似。
“我們的目的是評(píng)估APOE4純合基因攜帶者的臨床、病理和生物標(biāo)志物變化，以便驗(yàn)證這樣一個(gè)假設(shè)，即它們可被視為由遺傳決定的癡呆癥的另一種形式；事實(shí)上，它們是最常見(jiàn)的孟德?tīng)柤膊≈唬弊髡邔?xiě)道。
在這項(xiàng)新研究中，研究人員分析了美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)調(diào)中心（NACC）隊(duì)列中近3300名大腦供者的病理數(shù)據(jù)，以及五個(gè)大型多中心隊(duì)列中10000多名個(gè)體的臨床數(shù)據(jù)。這些隊(duì)列共包括近800名APOE4/4攜帶者和4000多名APOE3/4攜帶者。
幾乎所有的APOE4/4攜帶者都出現(xiàn)了某種形式的阿爾茨海默病病理特征，包括65歲時(shí)腦脊液中淀粉樣蛋白水平異常，這表明阿爾茨海默病的生物學(xué)特征在這些個(gè)體中幾乎是完全滲透的，但不一定包括臨床癥狀。
此外，APOE4/4攜帶者的發(fā)病年齡和生物標(biāo)志物變化順序都可以預(yù)測(cè)，與早發(fā)性阿爾茨海默病（ADAD）和唐氏綜合征相關(guān)性阿爾茨海默病（DSAD）一樣。
研究還觀察了APOE4純合子和APOE3/4雜合子之間的差異，發(fā)現(xiàn)APOE4對(duì)幾個(gè)測(cè)量指標(biāo)有明顯的基因劑量效應(yīng)，而雜合子表現(xiàn)出的表型介于APOE3和APOE4之間。
美國(guó)格拉斯通研究所和加州大學(xué)舊金山分校的Yadong Huang及其同事在評(píng)論文章中寫(xiě)道，這些結(jié)果對(duì)阿爾茨海默病研究領(lǐng)域具有重要意義。他們認(rèn)為，這項(xiàng)研究“無(wú)疑為與APOE4相關(guān)的阿爾茨海默病研究、療法開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)辟了令人興奮的新途徑”。
他們表示，大約2%的個(gè)體攜帶兩個(gè)APOE4拷貝，再加上最近認(rèn)識(shí)到APOE4純化基因是一種孟德?tīng)柤膊。斑@不僅能提高公眾對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí)，還能促使阿爾茨海默病的診斷、管理和醫(yī)護(hù)策略發(fā)生關(guān)鍵變化”，比如篩查和咨詢。
此外，他們寫(xiě)道，這項(xiàng)研究的成果“應(yīng)當(dāng)促使藥物開(kāi)發(fā)人員優(yōu)先考慮將APOE4作為治療靶點(diǎn)”，包括CRISPR基因療法和細(xì)胞替代療法。
研究人員承認(rèn)，這項(xiàng)工作的局限性之一是它主要包含歐洲血統(tǒng)的參與者，未來(lái)的研究需要擴(kuò)大到不同的人群，以便充分了解APOE4對(duì)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的影響。
參考資料
[1] APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease
