摘要：可的松和其他相關(guān)的糖皮質(zhì)激素在抑制過(guò)度免疫反應(yīng)方面非常有效。
可的松和其他相關(guān)的糖皮質(zhì)激素在抑制過(guò)度免疫反應(yīng)方面非常有效。但在此之前，人們對(duì)它們究竟是如何做到這一點(diǎn)知之甚少。來(lái)自柏林慈善醫(yī)院、埃爾蘭根大學(xué)(Uniklinikum Erlangen)和烏爾姆大學(xué)(Ulm University)的一組研究人員現(xiàn)在更詳細(xì)地探索了作用的分子機(jī)制。正如研究人員在《Nature》雜志上所報(bào)道的那樣，糖皮質(zhì)激素重新編程了免疫細(xì)胞的新陳代謝，激活了身體對(duì)炎癥的自然“剎車(chē)”。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)副作用更少、更輕的抗炎藥奠定了基礎(chǔ)。
圖1 代謝重組促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用
糖皮質(zhì)激素可的松實(shí)際上以皮質(zhì)醇的形式自然存在于體內(nèi)，這是一種壓力激素。機(jī)體釋放皮質(zhì)醇來(lái)改善機(jī)體對(duì)壓力的反應(yīng)。皮質(zhì)醇干預(yù)糖和脂肪代謝，并影響其他參數(shù)，包括血壓、呼吸和心率。在高劑量下，它還能抑制免疫系統(tǒng)的活性，這使得它在醫(yī)學(xué)上很有用:由于其卓越的功效，合成糖皮質(zhì)激素衍生物能抑制炎癥，甚至比體內(nèi)存在的天然物質(zhì)更有效，被用于治療各種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。它們是使用最廣泛的藥物之一。
糖皮質(zhì)激素不僅影響基因，還影響細(xì)胞能量來(lái)源
然而，以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的藥物也有副作用，特別是在高劑量和長(zhǎng)時(shí)間使用時(shí)。這些副作用與身體自身皮質(zhì)醇的其他作用有關(guān)。它們包括高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和體重增加。為了開(kāi)發(fā)出副作用更少、更不嚴(yán)重的抗炎藥，由慈善醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)和臨床免疫學(xué)系主任Kr?nke教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，現(xiàn)在對(duì)糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用究竟是如何起作用的進(jìn)行了更深入的研究。慈善醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)和臨床免疫學(xué)系主任Gerhard Kr?nke說(shuō)：“此前人們已經(jīng)知道，糖皮質(zhì)激素可以激活身體不同細(xì)胞中的許多基因。但通過(guò)這種機(jī)制，它們主要激活體內(nèi)存在的資源。這并不能充分解釋其強(qiáng)烈的免疫抑制作用。在我們的研究中，我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠證明糖皮質(zhì)激素不僅僅影響免疫細(xì)胞中的基因表達(dá)。它還會(huì)影響細(xì)胞的能量源——線粒體。這種對(duì)細(xì)胞代謝的影響反過(guò)來(lái)對(duì)糖皮質(zhì)激素發(fā)揮的抗炎作用至關(guān)重要?！?/div>
刀耕火種
在這項(xiàng)研究中，研究小組將重點(diǎn)放在巨噬細(xì)胞上，巨噬細(xì)胞是一種負(fù)責(zé)消除病毒和細(xì)菌等入侵者的免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞也可以在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的出現(xiàn)中發(fā)揮作用。研究人員在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中研究了這些來(lái)自小鼠的免疫細(xì)胞是如何對(duì)炎癥刺激做出反應(yīng)的，以及額外使用糖皮質(zhì)激素的效果。研究人員觀察到，除了對(duì)基因表達(dá)的影響外，糖皮質(zhì)激素在逆轉(zhuǎn)由炎癥刺激引發(fā)的細(xì)胞代謝變化方面也有重要作用。
“當(dāng)巨噬細(xì)胞進(jìn)入‘戰(zhàn)斗’模式時(shí)，它們會(huì)將細(xì)胞能量重新轉(zhuǎn)移到戰(zhàn)斗中。它們的線粒體不是提供能量，而是產(chǎn)生對(duì)抗入侵者所需的成分，”Kr?nke說(shuō)，描述了所涉及的過(guò)程?！疤瞧べ|(zhì)激素會(huì)逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，關(guān)閉‘戰(zhàn)斗’模式，把劍變成犁頭。”一種叫做衣康酸（Itaconate）的小分子在其中起著特別重要的作用?！?/div>
圖2 糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和代謝控制
圖1 代謝重組促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用
圖2 糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和代謝控制
衣康酸介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用
衣康酸是一種抗炎物質(zhì)，是人體在線粒體內(nèi)自然產(chǎn)生的。巨噬細(xì)胞在早期被激活時(shí)產(chǎn)生它，這樣炎癥反應(yīng)會(huì)在一段時(shí)間后消退。然而，產(chǎn)生這種自然免疫“剎車(chē)”需要足夠的燃料。當(dāng)細(xì)胞的強(qiáng)大力量武裝起來(lái)準(zhǔn)備戰(zhàn)斗時(shí)，情況就不再是這樣了，所以一段時(shí)間后，itaconate的生產(chǎn)就會(huì)減少到停頓。對(duì)于正常的短期炎癥，這個(gè)時(shí)間是有效的，因?yàn)槊庖叻磻?yīng)在此期間也已經(jīng)消退。
“在持續(xù)的炎癥刺激下，衣康酸產(chǎn)生的下降是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)榧词姑庖呦到y(tǒng)仍在全速運(yùn)轉(zhuǎn)，也沒(méi)有免疫‘剎車(chē)’，最終導(dǎo)致慢性炎癥，”埃爾蘭根大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)醫(yī)學(xué)系的科學(xué)家、該研究的第一作者Jean-Philippe Auger博士解釋說(shuō)?！斑@就是糖皮質(zhì)激素干預(yù)的地方。通過(guò)重新編程線粒體功能，它們加速了巨噬細(xì)胞中衣康酸的形成，恢復(fù)了其抗炎作用。”
尋找新的活性物質(zhì)
利用哮喘和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型，研究人員能夠證明糖皮質(zhì)激素的抗炎作用在多大程度上取決于衣康酸。糖皮質(zhì)激素對(duì)不能產(chǎn)生衣康酸的動(dòng)物沒(méi)有作用。那么，如果衣康酸介導(dǎo)可的松的免疫抑制作用，是不是可以直接使用衣康酸來(lái)代替糖皮質(zhì)激素呢?
“不幸的是，衣康酸不是一種特別好的抗炎藥，因?yàn)樗环€(wěn)定，而且由于它的高反應(yīng)性，如果全身服用可能會(huì)產(chǎn)生副作用，”Kr?nke解釋說(shuō)?！俺酥?，我們認(rèn)為人類(lèi)的這個(gè)過(guò)程比老鼠的要復(fù)雜一些。因此，我們的計(jì)劃是尋找新的合成化合物，在免疫細(xì)胞內(nèi)重新編程線粒體代謝方面與糖皮質(zhì)激素一樣有效，但副作用越來(lái)越少?！?/div>
參考資料
[1] Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids
摘要：可的松和其他相關(guān)的糖皮質(zhì)激素在抑制過(guò)度免疫反應(yīng)方面非常有效。
可的松和其他相關(guān)的糖皮質(zhì)激素在抑制過(guò)度免疫反應(yīng)方面非常有效。但在此之前，人們對(duì)它們究竟是如何做到這一點(diǎn)知之甚少。來(lái)自柏林慈善醫(yī)院、埃爾蘭根大學(xué)(Uniklinikum Erlangen)和烏爾姆大學(xué)(Ulm University)的一組研究人員現(xiàn)在更詳細(xì)地探索了作用的分子機(jī)制。正如研究人員在《Nature》雜志上所報(bào)道的那樣，糖皮質(zhì)激素重新編程了免疫細(xì)胞的新陳代謝，激活了身體對(duì)炎癥的自然“剎車(chē)”。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)副作用更少、更輕的抗炎藥奠定了基礎(chǔ)。
圖1 代謝重組促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用
糖皮質(zhì)激素可的松實(shí)際上以皮質(zhì)醇的形式自然存在于體內(nèi)，這是一種壓力激素。機(jī)體釋放皮質(zhì)醇來(lái)改善機(jī)體對(duì)壓力的反應(yīng)。皮質(zhì)醇干預(yù)糖和脂肪代謝，并影響其他參數(shù)，包括血壓、呼吸和心率。在高劑量下，它還能抑制免疫系統(tǒng)的活性，這使得它在醫(yī)學(xué)上很有用:由于其卓越的功效，合成糖皮質(zhì)激素衍生物能抑制炎癥，甚至比體內(nèi)存在的天然物質(zhì)更有效，被用于治療各種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。它們是使用最廣泛的藥物之一。
糖皮質(zhì)激素不僅影響基因，還影響細(xì)胞能量來(lái)源
然而，以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的藥物也有副作用，特別是在高劑量和長(zhǎng)時(shí)間使用時(shí)。這些副作用與身體自身皮質(zhì)醇的其他作用有關(guān)。它們包括高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病和體重增加。為了開(kāi)發(fā)出副作用更少、更不嚴(yán)重的抗炎藥，由慈善醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)和臨床免疫學(xué)系主任Kr?nke教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，現(xiàn)在對(duì)糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用究竟是如何起作用的進(jìn)行了更深入的研究。慈善醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)和臨床免疫學(xué)系主任Gerhard Kr?nke說(shuō)：“此前人們已經(jīng)知道，糖皮質(zhì)激素可以激活身體不同細(xì)胞中的許多基因。但通過(guò)這種機(jī)制，它們主要激活體內(nèi)存在的資源。這并不能充分解釋其強(qiáng)烈的免疫抑制作用。在我們的研究中，我們現(xiàn)在已經(jīng)能夠證明糖皮質(zhì)激素不僅僅影響免疫細(xì)胞中的基因表達(dá)。它還會(huì)影響細(xì)胞的能量源——線粒體。這種對(duì)細(xì)胞代謝的影響反過(guò)來(lái)對(duì)糖皮質(zhì)激素發(fā)揮的抗炎作用至關(guān)重要?！?/div>
刀耕火種
在這項(xiàng)研究中，研究小組將重點(diǎn)放在巨噬細(xì)胞上，巨噬細(xì)胞是一種負(fù)責(zé)消除病毒和細(xì)菌等入侵者的免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞也可以在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的出現(xiàn)中發(fā)揮作用。研究人員在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中研究了這些來(lái)自小鼠的免疫細(xì)胞是如何對(duì)炎癥刺激做出反應(yīng)的，以及額外使用糖皮質(zhì)激素的效果。研究人員觀察到，除了對(duì)基因表達(dá)的影響外，糖皮質(zhì)激素在逆轉(zhuǎn)由炎癥刺激引發(fā)的細(xì)胞代謝變化方面也有重要作用。
“當(dāng)巨噬細(xì)胞進(jìn)入‘戰(zhàn)斗’模式時(shí)，它們會(huì)將細(xì)胞能量重新轉(zhuǎn)移到戰(zhàn)斗中。它們的線粒體不是提供能量，而是產(chǎn)生對(duì)抗入侵者所需的成分，”Kr?nke說(shuō)，描述了所涉及的過(guò)程?！疤瞧べ|(zhì)激素會(huì)逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，關(guān)閉‘戰(zhàn)斗’模式，把劍變成犁頭。”一種叫做衣康酸（Itaconate）的小分子在其中起著特別重要的作用?！?/div>
圖2 糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和代謝控制
圖2 糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和代謝控制
衣康酸介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用
衣康酸是一種抗炎物質(zhì)，是人體在線粒體內(nèi)自然產(chǎn)生的。巨噬細(xì)胞在早期被激活時(shí)產(chǎn)生它，這樣炎癥反應(yīng)會(huì)在一段時(shí)間后消退。然而，產(chǎn)生這種自然免疫“剎車(chē)”需要足夠的燃料。當(dāng)細(xì)胞的強(qiáng)大力量武裝起來(lái)準(zhǔn)備戰(zhàn)斗時(shí)，情況就不再是這樣了，所以一段時(shí)間后，itaconate的生產(chǎn)就會(huì)減少到停頓。對(duì)于正常的短期炎癥，這個(gè)時(shí)間是有效的，因?yàn)槊庖叻磻?yīng)在此期間也已經(jīng)消退。
“在持續(xù)的炎癥刺激下，衣康酸產(chǎn)生的下降是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)榧词姑庖呦到y(tǒng)仍在全速運(yùn)轉(zhuǎn)，也沒(méi)有免疫‘剎車(chē)’，最終導(dǎo)致慢性炎癥，”埃爾蘭根大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)醫(yī)學(xué)系的科學(xué)家、該研究的第一作者Jean-Philippe Auger博士解釋說(shuō)?！斑@就是糖皮質(zhì)激素干預(yù)的地方。通過(guò)重新編程線粒體功能，它們加速了巨噬細(xì)胞中衣康酸的形成，恢復(fù)了其抗炎作用。”
尋找新的活性物質(zhì)
利用哮喘和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型，研究人員能夠證明糖皮質(zhì)激素的抗炎作用在多大程度上取決于衣康酸。糖皮質(zhì)激素對(duì)不能產(chǎn)生衣康酸的動(dòng)物沒(méi)有作用。那么，如果衣康酸介導(dǎo)可的松的免疫抑制作用，是不是可以直接使用衣康酸來(lái)代替糖皮質(zhì)激素呢?
“不幸的是，衣康酸不是一種特別好的抗炎藥，因?yàn)樗环€(wěn)定，而且由于它的高反應(yīng)性，如果全身服用可能會(huì)產(chǎn)生副作用，”Kr?nke解釋說(shuō)。“除此之外，我們認(rèn)為人類(lèi)的這個(gè)過(guò)程比老鼠的要復(fù)雜一些。因此，我們的計(jì)劃是尋找新的合成化合物，在免疫細(xì)胞內(nèi)重新編程線粒體代謝方面與糖皮質(zhì)激素一樣有效，但副作用越來(lái)越少?！?/div>
參考資料
[1] Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids
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