摘要：一項研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物阿塞那平(asenapine)可能通過TAAR1受體起作用，從而揭示了人類和嚙齒動物TAAR1之間的關(guān)鍵差異。
西奈山伊坎大學(xué)的科學(xué)家們用CryoEM拍攝了藥物如何與TAAR1受體結(jié)合的詳細照片。他們還發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物阿塞那平出人意料地激活了TAAR1，這可能有助于阿塞那平的治療效果。研究揭示了TAAR1，指出了藥物開發(fā)中潛在的增強機會。
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物阿塞那平的潛在作用機制，阿塞那平可能是藥物使用和神經(jīng)精神疾病的治療靶點。這一發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)針對相同途徑的改進藥物鋪平道路。
他們的研究結(jié)果詳細發(fā)表在1月2日的《自然通訊》(Nature Communications)網(wǎng)絡(luò)版上。研究表明，一種被稱為TAAR1受體的腦蛋白(一種已知調(diào)節(jié)大腦關(guān)鍵獎賞通路中多巴胺信號的藥物靶點)與臨床前嚙齒類動物模型(通常用于藥物測試)相比，在人類身上存在顯著差異。
圖1 人類微量胺相關(guān)受體1激活的分子基礎(chǔ)
該研究建議考慮藥物受體相互作用的物種特異性差異，并進一步研究阿塞那平影響身體的方式，作為潛在治療改進的步驟。
“在研究TAAR1的功能和結(jié)構(gòu)特性時，我們的研究旨在更多地闡明其機制和藥理學(xué)，”該研究的第一作者、伊坎西奈山的博士候選人 Gregory Zilberg說。“我們的發(fā)現(xiàn)可能會指導(dǎo)新型TAAR1藥物的開發(fā)，并促使更多類似阿塞那平的藥物的探索。”
利用先進的技術(shù)研究TAAR1的結(jié)構(gòu)和功能，研究人員確定了三個重要的元素。首先，嚙齒動物和人類TAAR1之間存在差異，這可能會影響臨床前模型研究如何轉(zhuǎn)化為人類。其次，TAAR1與血清素和多巴胺受體的關(guān)系比之前認為的要密切得多。這表明，幾種以血清素為靶點的藥物可能具有未知的治療效果或副作用，實際上是由于它們在TAAR1上的作用。
圖2 hTA1-Gs復(fù)合物的藥理學(xué)和結(jié)構(gòu)特征
最后，研究人員強調(diào)，臨床使用的抗精神病藥物阿塞那平意外地顯示出TAAR1的強烈激活，這表明事實上，這種靶向5 -羥色胺和多巴胺的抗精神病藥物可能從TAAR1的激活中獲得一些治療效果。如果在進一步的研究中得到證實，這可能為其在其他與taar1相關(guān)的治療應(yīng)用中的潛力開辟新的可能性，例如在物質(zhì)使用障礙中的使用，以及開發(fā)新的基于阿塞那平的藥物。
研究人員指出，缺乏關(guān)于TAAR1在嚙齒動物和人類中如何起作用的差異的信息，并強調(diào)這些差異中的一些可以解釋為什么TAAR1的臨床前數(shù)據(jù)尚未成功轉(zhuǎn)化為有效的人類治療方法。接下來，研究人員計劃研究TAAR1在細胞中的位置，以及它在影響血清素和多巴胺信號傳導(dǎo)中的確切作用。
“這項研究為理解TAAR1提供了重大飛躍，為藥物開發(fā)提供了潛在途徑，并鼓勵進一步研究其治療應(yīng)用，”伊坎西奈山藥理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)助理教授Daniel Wacker博士說。“隨著我們工作的進展，我們預(yù)計它可能在形成針對TAAR1的新藥開發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并為類似阿塞那平的藥物如何起作用提供有價值的見解。”
參考資料
[1] “Molecular basis of human trace amine-associated receptor 1 activation” by Gregory Zilberg, Alexandra K. Parpounas, Audrey L. Warren, Shifan Yang and Daniel Wacker, 2 January 2024, Nature Communications.
摘要：一項研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物阿塞那平(asenapine)可能通過TAAR1受體起作用，從而揭示了人類和嚙齒動物TAAR1之間的關(guān)鍵差異。
西奈山伊坎大學(xué)的科學(xué)家們用CryoEM拍攝了藥物如何與TAAR1受體結(jié)合的詳細照片。他們還發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物阿塞那平出人意料地激活了TAAR1，這可能有助于阿塞那平的治療效果。研究揭示了TAAR1，指出了藥物開發(fā)中潛在的增強機會。
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物阿塞那平的潛在作用機制，阿塞那平可能是藥物使用和神經(jīng)精神疾病的治療靶點。這一發(fā)現(xiàn)可能為開發(fā)針對相同途徑的改進藥物鋪平道路。
他們的研究結(jié)果詳細發(fā)表在1月2日的《自然通訊》(Nature Communications)網(wǎng)絡(luò)版上。研究表明，一種被稱為TAAR1受體的腦蛋白(一種已知調(diào)節(jié)大腦關(guān)鍵獎賞通路中多巴胺信號的藥物靶點)與臨床前嚙齒類動物模型(通常用于藥物測試)相比，在人類身上存在顯著差異。
圖1 人類微量胺相關(guān)受體1激活的分子基礎(chǔ)
該研究建議考慮藥物受體相互作用的物種特異性差異，并進一步研究阿塞那平影響身體的方式，作為潛在治療改進的步驟。
“在研究TAAR1的功能和結(jié)構(gòu)特性時，我們的研究旨在更多地闡明其機制和藥理學(xué)，”該研究的第一作者、伊坎西奈山的博士候選人 Gregory Zilberg說。“我們的發(fā)現(xiàn)可能會指導(dǎo)新型TAAR1藥物的開發(fā)，并促使更多類似阿塞那平的藥物的探索。”
利用先進的技術(shù)研究TAAR1的結(jié)構(gòu)和功能，研究人員確定了三個重要的元素。首先，嚙齒動物和人類TAAR1之間存在差異，這可能會影響臨床前模型研究如何轉(zhuǎn)化為人類。其次，TAAR1與血清素和多巴胺受體的關(guān)系比之前認為的要密切得多。這表明，幾種以血清素為靶點的藥物可能具有未知的治療效果或副作用，實際上是由于它們在TAAR1上的作用。
圖2 hTA1-Gs復(fù)合物的藥理學(xué)和結(jié)構(gòu)特征
最后，研究人員強調(diào)，臨床使用的抗精神病藥物阿塞那平意外地顯示出TAAR1的強烈激活，這表明事實上，這種靶向5 -羥色胺和多巴胺的抗精神病藥物可能從TAAR1的激活中獲得一些治療效果。如果在進一步的研究中得到證實，這可能為其在其他與taar1相關(guān)的治療應(yīng)用中的潛力開辟新的可能性，例如在物質(zhì)使用障礙中的使用，以及開發(fā)新的基于阿塞那平的藥物。
研究人員指出，缺乏關(guān)于TAAR1在嚙齒動物和人類中如何起作用的差異的信息，并強調(diào)這些差異中的一些可以解釋為什么TAAR1的臨床前數(shù)據(jù)尚未成功轉(zhuǎn)化為有效的人類治療方法。接下來，研究人員計劃研究TAAR1在細胞中的位置，以及它在影響血清素和多巴胺信號傳導(dǎo)中的確切作用。
“這項研究為理解TAAR1提供了重大飛躍，為藥物開發(fā)提供了潛在途徑，并鼓勵進一步研究其治療應(yīng)用，”伊坎西奈山藥理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)助理教授Daniel Wacker博士說。“隨著我們工作的進展，我們預(yù)計它可能在形成針對TAAR1的新藥開發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并為類似阿塞那平的藥物如何起作用提供有價值的見解。”
參考資料
[1] “Molecular basis of human trace amine-associated receptor 1 activation” by Gregory Zilberg, Alexandra K. Parpounas, Audrey L. Warren, Shifan Yang and Daniel Wacker, 2 January 2024, Nature Communications.
