摘要：自1965年首次分離出人冠狀病毒以來(lái)，共發(fā)生過(guò)三次最致命的冠狀病毒爆發(fā)，包括2002年冬的非典疫情，2012年的MERS（中東呼吸綜合征）疫情，以及至今尚未結(jié)束的新冠疫情，但其他的人冠狀病毒僅會(huì)造成普通感冒。那么，為什么有的冠狀病毒更容易引發(fā)嚴(yán)重疾病？布里斯托大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的科研人員在最近解開了這個(gè)謎題，并可能以此為契機(jī)，開發(fā)出一種能夠打敗當(dāng)前所有甚至未來(lái)危險(xiǎn)冠狀病毒的方法。
11月23日，布里斯托大學(xué)生物化學(xué)學(xué)院的Christiane Schaffitzel教授和馬克斯普朗克-布里斯托爾最小生物學(xué)中心的Imre Berger教授領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表一項(xiàng)最新研究“The free fatty acid–binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron”（圖1）[1]。
圖1 布里斯托大學(xué)生物化學(xué)學(xué)院的研究 圖源：[1]）
在研究中，這一團(tuán)隊(duì)對(duì)所有冠狀病毒的刺突糖蛋白（spike glycoprotein）進(jìn)行了仔細(xì)地檢查。刺突糖蛋白簡(jiǎn)稱S蛋白，可結(jié)合成蛋白三聚體裝飾于冠狀病毒的表面，能夠與宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒侵入細(xì)胞，繼而引發(fā)廣泛的危害。繼2020年在新冠病毒的S蛋白中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“口袋”（pocket）特征后，他們這次發(fā)現(xiàn)，這個(gè)特別的“口袋”存在于所有致命的冠狀病毒中，而那些不具有這一特征的冠狀病毒，只會(huì)引起輕度的感染和類似感冒的癥狀。
關(guān)于這個(gè)“口袋”，研究團(tuán)隊(duì)在2020年就已經(jīng)通過(guò)電子冷凍顯微鏡（electron cryo-microscopy，cryo-EM）以近原子的分辨率對(duì)新冠病毒的S蛋白進(jìn)行成像，并在Oracle高性能云計(jì)算的支持下生成了3D結(jié)構(gòu)。出人意料的是，他們?cè)赟蛋白的“口袋”中發(fā)現(xiàn)了埋藏在其中的小分子游離脂肪酸——亞油酸（linoleic acid，LA）。
圖2 S蛋白三聚體在電子冷凍顯微鏡下，橙色分子為L(zhǎng)A（圖源：[2]）
LA是一種公認(rèn)的必需脂肪酸，對(duì)于許多細(xì)胞功能來(lái)說(shuō)都不可或缺，雖然人體不能自行合成，但可以從飲食中吸收。LA還在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，這兩者都是新冠肺炎疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。LA還被用來(lái)維持肺部的細(xì)胞膜，使得我們能夠正常呼吸。
而LA的存在，起到了閉鎖S蛋白三聚體構(gòu)象的作用。當(dāng)S蛋白三聚體處于開放構(gòu)象，將易于與宿主細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合，而當(dāng)S蛋白三聚體處于閉合構(gòu)象時(shí)，處于非感染性形式，將減少與ACE2的結(jié)合。ACE2即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2，已在2020年被確定為新冠病毒的功能性宿主受體。ACE2相當(dāng)于人體細(xì)胞“大門”上的一個(gè)鎖孔，給予了新冠病毒使用“鑰匙”S蛋白開鎖進(jìn)門的可能。
使用新冠病毒感染人類上皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)也給出了極具希望的結(jié)果，LA補(bǔ)充劑能夠與新冠藥物協(xié)同作用，抑制病毒的復(fù)制。先前利用S蛋白中類似的脂肪酸“口袋”開發(fā)出來(lái)的小分子抗病毒藥物在治療鼻病毒（一種引起普通感冒的病毒）的人體臨床試驗(yàn)中取得了成功，病毒表面蛋白被鎖定為無(wú)法與受體結(jié)合的構(gòu)象。而另一項(xiàng)針對(duì)新冠患者血清蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的研究表明，患者體內(nèi)包括LA在內(nèi)的游離脂肪酸水平均顯著降低。
在發(fā)現(xiàn)“口袋”和“口袋”中的LA后，研究人員仔細(xì)審查了新冠病毒的每一個(gè)變種，包括目前最受關(guān)注的Omicron，想要知道“口袋”是否依然保留。有趣的是，Omicron發(fā)生了諸多能夠幫助其逃脫疫苗免疫保護(hù)的突變，但這個(gè)“口袋”始終存在。
“當(dāng)我們意識(shí)到這個(gè)口袋未曾改變時(shí)，” 研究的主要作者、生物化學(xué)學(xué)院研究助理Christine Toelzer說(shuō)，“我們回過(guò)頭來(lái)問(wèn)，多年前爆發(fā)的SARS病毒和MERS病毒是否也擁有這樣的口袋？” 結(jié)果表明，SARS病毒和MERS病毒也有這樣的“口袋”，并且可以通過(guò)幾乎相同的機(jī)制結(jié)合LA。
Schaffitzel教授總結(jié)道：“我們提供的證據(jù)表明，從20年前爆發(fā)的SARS病毒到今天的Omicron，所有致命冠狀病毒的口袋都保持不變。而LA能夠與該口袋結(jié)合，消除病毒的感染性，LA的補(bǔ)充也能夠抑制細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制。對(duì)于將來(lái)出現(xiàn)的危險(xiǎn)變種，我們預(yù)計(jì)也會(huì)存在這個(gè)口袋，這是我們擊敗病毒的切入口。”
未來(lái)， LA或LA模擬物將有望成為抗冠狀病毒的可靠候選，而且，脂肪酸早已在其他藥物中作為賦形劑被大量使用，多種給藥途徑（鼻腔、肺部、口腔和靜脈）都已確定其安全性。2020年12月，Schaffitzel教授還與他人一起共同創(chuàng)立了公司Halo Therapeutics，目前正積極利用游離脂肪酸配方開發(fā)泛冠狀病毒抗病毒藥物。或許，在不久的將來(lái)，人類將像消滅天花一樣，徹底擺脫冠狀病毒的威脅。
Halo Therapeutics目前研發(fā)管線（圖源：Halo Therapeutics官網(wǎng)）
參考資料：
[1]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. The free fatty acid-binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron. Sci Adv. 2022 Nov 25;8(47):eadc9179. doi: 10.1126/sciadv.adc9179. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36417532.
[2]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein. Science. 2020 Nov 6;370(6517):725-730. doi: 10.1126/science.abd3255. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32958580; PMCID: PMC8050947.
摘要：自1965年首次分離出人冠狀病毒以來(lái)，共發(fā)生過(guò)三次最致命的冠狀病毒爆發(fā)，包括2002年冬的非典疫情，2012年的MERS（中東呼吸綜合征）疫情，以及至今尚未結(jié)束的新冠疫情，但其他的人冠狀病毒僅會(huì)造成普通感冒。那么，為什么有的冠狀病毒更容易引發(fā)嚴(yán)重疾病？布里斯托大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的科研人員在最近解開了這個(gè)謎題，并可能以此為契機(jī)，開發(fā)出一種能夠打敗當(dāng)前所有甚至未來(lái)危險(xiǎn)冠狀病毒的方法。
11月23日，布里斯托大學(xué)生物化學(xué)學(xué)院的Christiane Schaffitzel教授和馬克斯普朗克-布里斯托爾最小生物學(xué)中心的Imre Berger教授領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表一項(xiàng)最新研究“The free fatty acid–binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron”（圖1）[1]。
圖1 布里斯托大學(xué)生物化學(xué)學(xué)院的研究 圖源：[1]）
在研究中，這一團(tuán)隊(duì)對(duì)所有冠狀病毒的刺突糖蛋白（spike glycoprotein）進(jìn)行了仔細(xì)地檢查。刺突糖蛋白簡(jiǎn)稱S蛋白，可結(jié)合成蛋白三聚體裝飾于冠狀病毒的表面，能夠與宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒侵入細(xì)胞，繼而引發(fā)廣泛的危害。繼2020年在新冠病毒的S蛋白中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“口袋”（pocket）特征后，他們這次發(fā)現(xiàn)，這個(gè)特別的“口袋”存在于所有致命的冠狀病毒中，而那些不具有這一特征的冠狀病毒，只會(huì)引起輕度的感染和類似感冒的癥狀。
關(guān)于這個(gè)“口袋”，研究團(tuán)隊(duì)在2020年就已經(jīng)通過(guò)電子冷凍顯微鏡（electron cryo-microscopy，cryo-EM）以近原子的分辨率對(duì)新冠病毒的S蛋白進(jìn)行成像，并在Oracle高性能云計(jì)算的支持下生成了3D結(jié)構(gòu)。出人意料的是，他們?cè)赟蛋白的“口袋”中發(fā)現(xiàn)了埋藏在其中的小分子游離脂肪酸——亞油酸（linoleic acid，LA）。
圖2 S蛋白三聚體在電子冷凍顯微鏡下，橙色分子為L(zhǎng)A（圖源：[2]）
LA是一種公認(rèn)的必需脂肪酸，對(duì)于許多細(xì)胞功能來(lái)說(shuō)都不可或缺，雖然人體不能自行合成，但可以從飲食中吸收。LA還在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，這兩者都是新冠肺炎疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。LA還被用來(lái)維持肺部的細(xì)胞膜，使得我們能夠正常呼吸。
而LA的存在，起到了閉鎖S蛋白三聚體構(gòu)象的作用。當(dāng)S蛋白三聚體處于開放構(gòu)象，將易于與宿主細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合，而當(dāng)S蛋白三聚體處于閉合構(gòu)象時(shí)，處于非感染性形式，將減少與ACE2的結(jié)合。ACE2即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2，已在2020年被確定為新冠病毒的功能性宿主受體。ACE2相當(dāng)于人體細(xì)胞“大門”上的一個(gè)鎖孔，給予了新冠病毒使用“鑰匙”S蛋白開鎖進(jìn)門的可能。
使用新冠病毒感染人類上皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)也給出了極具希望的結(jié)果，LA補(bǔ)充劑能夠與新冠藥物協(xié)同作用，抑制病毒的復(fù)制。先前利用S蛋白中類似的脂肪酸“口袋”開發(fā)出來(lái)的小分子抗病毒藥物在治療鼻病毒（一種引起普通感冒的病毒）的人體臨床試驗(yàn)中取得了成功，病毒表面蛋白被鎖定為無(wú)法與受體結(jié)合的構(gòu)象。而另一項(xiàng)針對(duì)新冠患者血清蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的研究表明，患者體內(nèi)包括LA在內(nèi)的游離脂肪酸水平均顯著降低。
在發(fā)現(xiàn)“口袋”和“口袋”中的LA后，研究人員仔細(xì)審查了新冠病毒的每一個(gè)變種，包括目前最受關(guān)注的Omicron，想要知道“口袋”是否依然保留。有趣的是，Omicron發(fā)生了諸多能夠幫助其逃脫疫苗免疫保護(hù)的突變，但這個(gè)“口袋”始終存在。
“當(dāng)我們意識(shí)到這個(gè)口袋未曾改變時(shí)，” 研究的主要作者、生物化學(xué)學(xué)院研究助理Christine Toelzer說(shuō)，“我們回過(guò)頭來(lái)問(wèn)，多年前爆發(fā)的SARS病毒和MERS病毒是否也擁有這樣的口袋？” 結(jié)果表明，SARS病毒和MERS病毒也有這樣的“口袋”，并且可以通過(guò)幾乎相同的機(jī)制結(jié)合LA。
Schaffitzel教授總結(jié)道：“我們提供的證據(jù)表明，從20年前爆發(fā)的SARS病毒到今天的Omicron，所有致命冠狀病毒的口袋都保持不變。而LA能夠與該口袋結(jié)合，消除病毒的感染性，LA的補(bǔ)充也能夠抑制細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制。對(duì)于將來(lái)出現(xiàn)的危險(xiǎn)變種，我們預(yù)計(jì)也會(huì)存在這個(gè)口袋，這是我們擊敗病毒的切入口。”
未來(lái)， LA或LA模擬物將有望成為抗冠狀病毒的可靠候選，而且，脂肪酸早已在其他藥物中作為賦形劑被大量使用，多種給藥途徑（鼻腔、肺部、口腔和靜脈）都已確定其安全性。2020年12月，Schaffitzel教授還與他人一起共同創(chuàng)立了公司Halo Therapeutics，目前正積極利用游離脂肪酸配方開發(fā)泛冠狀病毒抗病毒藥物。或許，在不久的將來(lái)，人類將像消滅天花一樣，徹底擺脫冠狀病毒的威脅。
Halo Therapeutics目前研發(fā)管線（圖源：Halo Therapeutics官網(wǎng)）
參考資料：
[1]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. The free fatty acid-binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron. Sci Adv. 2022 Nov 25;8(47):eadc9179. doi: 10.1126/sciadv.adc9179. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36417532.
[2]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein. Science. 2020 Nov 6;370(6517):725-730. doi: 10.1126/science.abd3255. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32958580; PMCID: PMC8050947.
