摘要：高血壓是常見的慢性病，其嚴(yán)重并發(fā)癥如腦卒中、急性心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭會(huì)導(dǎo)致較高致殘率和致死率。因此，高血壓人群需要長(zhǎng)期服藥，控制血壓（表1）。高血壓長(zhǎng)期服藥往往帶來(lái)一系列影響，如：導(dǎo)致血管變脆變薄，對(duì)心血管健康造成不利的影響，還會(huì)加大對(duì)肝腎功能的負(fù)擔(dān)。那么是否有控壓效果好，且副作用小的新療法呢？
近日，美國(guó)一家致力于研發(fā)高血壓根本性療法的公司宣布獲得突破，該療法已經(jīng)進(jìn)行到II期臨床階段。據(jù)悉，該療法有望解決至少25%人群的高血壓?jiǎn)栴}。
表1 不同高血壓人群的血壓控制目標(biāo)
注：1 mmHg=0.133 kPa；P95表示年齡-血壓的95分位數(shù)
資本1.18億美金押注，搶跑高血壓治療新賽道
醛固酮含量升高是至少25%的高血壓患者中普遍存在高血壓的根本原因。醛固酮合成酶（Aldosterone synthase，AS，由CYP11B2基因編碼）在腎上腺合成醛固酮。AS與負(fù)責(zé)皮質(zhì)醇生成的11β-羥化酶（由CYP11B1基因編碼）有93%同源性。此同源性阻礙了原發(fā)性醛固酮增多癥的新治療藥物（可選擇性抑制醛固酮但不影響皮質(zhì)醇生成）的研發(fā)。
2022年6月，美國(guó)Mineralys Therapeutics宣布在RA Capital Management和Andera Partners的領(lǐng)投下完成了1.18億美元的B輪融資。該公司是一家私有的臨床階段生物制藥公司，致力于開發(fā)一流的高血壓新型療法，計(jì)劃利用所得款項(xiàng)繼續(xù)推進(jìn)高血壓根本性治療藥物MLS-101的臨床推進(jìn)。
Mineralys Therapeutics
1、Mineralys成立背景
2019年，美國(guó)出生的日本醫(yī)生和生命科學(xué)專家BT Slingsby創(chuàng)立了獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)投資公司——Catalys Pacific。Catalys Pacific是致力于創(chuàng)建和尋求新型生物技術(shù)和醫(yī)療保健解決方案的全球生物風(fēng)險(xiǎn)投資公司。2020年，Catalys Pacific推出Mineralys Therapeutics，專注于高血壓及其合并癥的新型療法研究。由于新冠大流行，Slingsby只能為Mineralys組建虛擬團(tuán)隊(duì)，任命擁有30年生物制藥經(jīng)驗(yàn)的Jon Congleton為首席執(zhí)行官。
2、Mineralys融資歷程
2020年，Mineralys從Mitsubishi Tanabe獲得MLS-101的授權(quán)許可（圖1）。2021年，Mineralys完成了4000萬(wàn)美元的A輪資金，其研發(fā)新藥MLS-101獲得了FDA（Food and Drug Administration）的研究性新藥（Investigational New Drug，IND）批準(zhǔn)。這兩項(xiàng)成就使Mineralys能夠繼續(xù)對(duì)MLS-101的II期概念驗(yàn)證研究。
圖1 MLS-101的授權(quán)許可及FDA的批準(zhǔn)（圖源：[2]）
2022年6月，Mineralys完成1.18億美元B輪融資。本輪融資由Capital Management和Andera Partners領(lǐng)投。其他新投資者包括RTW Investments、Rock Springs Capital、SR One Capital Management、Sectoral Asset Management、Ysios Capital、HealthCor Management和Boulder Ventures，以及Catalys Pacific、Samsara BioCapital、HBM Healthcare Investments和Adams Street Partners在內(nèi)的現(xiàn)有投資者也參與其中。作為B輪融資的參與者，Andera Partners合伙人Olivier Litzka博士和RA Capital Management合伙人Derek DiRocco將加入Mineralys董事會(huì)。
3、MLS-101是為何物？
MLS-101是一種高度選擇性和強(qiáng)效的醛固酮合酶抑制劑，旨在降低醛固酮水平，用于難治性高血壓。醛固酮是一種激素，當(dāng)人體產(chǎn)生過(guò)多醛固酮時(shí)，與血壓升高有關(guān)。醛固酮水平升高會(huì)增加人體血容量和血壓，并導(dǎo)致心臟和腎臟問(wèn)題。
4、MLS-101的臨床進(jìn)展
2017年，日本Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation在健康志愿者中對(duì)MLS-101進(jìn)行了I期臨床研究。該研究證實(shí)MLS-101不僅降低了參與者的醛固酮水平，而且表現(xiàn)出安全、可耐受的特性，并且不會(huì)影響其他激素，如皮質(zhì)醇。
針對(duì)I期臨床結(jié)果，Congleton表示：“這項(xiàng)研究為MLS-101在高血壓患者身上進(jìn)行的測(cè)試，研究的目標(biāo)是探索MLS-101對(duì)醛固酮水平和血壓的影響。我們招募的患者是那些已經(jīng)在服用背景藥物，但沒(méi)有達(dá)到控壓目標(biāo)的難治性高血壓患者。這意味著MLS-101將被添加到他們現(xiàn)有的藥物治療方案中，并研究較低有效和較大耐受劑量。”
MLS-101目前正在一項(xiàng)名為Target-HTN的II期臨床試驗(yàn)中被評(píng)估。公司預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候公布Target-HTN的II期試驗(yàn)結(jié)果（圖2）。
圖2 MLS-101的Target-HTN II期臨床試驗(yàn)（圖源：[3]）
5、投資者如何看待MLS-101？
作為主要投資者，Andera Partners的Olivier Litzka博士表示：“高血壓仍然是導(dǎo)致心臟和腎臟疾病的主要原因，但十多年來(lái)其療法幾乎沒(méi)有創(chuàng)新。Mineralys所做的工作解決了未滿足的需求，因?yàn)槟壳俺^(guò)一半的患者血壓無(wú)法控制。我們很高興加入Mineralys團(tuán)隊(duì)，致力于為數(shù)百萬(wàn)未能達(dá)到目標(biāo)血壓的高血壓患者提供有針對(duì)性的治療。”
RA Capital Management的Derek DiRocco表示：“我們很高興與Andera共同領(lǐng)導(dǎo)此次融資，并期待幫助Mineralys在MLS-101治療高血壓方面取得進(jìn)展。RA Capital認(rèn)可Mineralys的承諾和信念：需要帶來(lái)重要的新療法來(lái)解決高血壓的負(fù)擔(dān)和影響。”
Congleton表示：“我們很高興強(qiáng)大的國(guó)際投資者團(tuán)體加入我們，他們認(rèn)可我們的愿景，即制定有針對(duì)性的方法，來(lái)解決由醛固酮過(guò)度產(chǎn)生導(dǎo)致的難治性高血壓。MLS-101有可能成為一種改變既有范式的治療方法，通過(guò)選擇性地使血漿醛固酮水平正常化，同時(shí)不阻斷鹽皮質(zhì)激素受體。這筆融資將使Mineralys能夠進(jìn)一步推進(jìn)臨床計(jì)劃，以發(fā)揮MLS-101的價(jià)值。”
眾多高血壓治療藥物，MLS-101有何特殊之處？
《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》顯示，我國(guó)高血壓患者數(shù)量已達(dá)2.45億。近年來(lái)，盡管高血壓的治療手段在諸多方面有了顯著改善，如新藥的上市、治療方案的優(yōu)化、疾病管理模式的改進(jìn)等，但我國(guó)高血壓的控制率仍處于較低水平，僅有15.3%。大部分高血壓患者的治療并未達(dá)到控壓標(biāo)準(zhǔn)，因此，高血壓仍然需要進(jìn)一步有效控制！
1、高血壓病因及治療藥物
高血壓病的發(fā)生發(fā)展與交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、腎臟排泄功能障礙、血管內(nèi)皮損害、胰島素抵抗及家族遺傳等多種因素相關(guān)。目前，高血壓的治療仍以藥物治療為主，已上市的抗高血壓藥物主要包括利尿劑、鈣離子通道阻滯劑（Calcium channel blockers，CCB）、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Angiotensin II receptor blocker，ARB）等（表2）。
表2 抗高血壓藥物的分類
2、難治性高血壓治療藥物選擇受限
盡管目前可選擇的降壓藥物眾多，但仍有10%～20%的患者屬于難治性高血壓。《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》對(duì)難治性高血壓的定義為：在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用了可耐受的足夠劑量且合理的３種降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿劑）至少治療４周后，診室和診室外（包括家庭血壓或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)）血壓值仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要４種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)。
3、MLS-101解決藥物研發(fā)痛點(diǎn)
MLS-101通過(guò)選擇性抑制負(fù)責(zé)合成醛固酮的CYP11B2途徑顯著降低人體血漿醛固酮水平，而不會(huì)產(chǎn)生阻斷鹽皮質(zhì)激素受體的不良影響。MLS-101對(duì)醛固酮的合成表現(xiàn)出極好的選擇性，而不會(huì)影響皮質(zhì)醇等其他激素。MLS-101的選擇性具有對(duì)醛固酮生成升高的高血壓患者進(jìn)行靶向治療的潛力。
MLS-101的研發(fā)對(duì)高血壓患者來(lái)說(shuō)是福音。不遠(yuǎn)的將來(lái)，MLS-101或?qū)⒕徑庋獕簽殡y治性高血壓患者帶來(lái)的無(wú)形壓力！
參考資料：
[1] 高血壓患者藥物治療管理路徑專家共識(shí)[J].臨床藥物治療雜志,2022,20(01):1-24.
[2] https://www.mt-pharma.co.jp/e/news/assets/pdf/e_MTPC210408.pdf
[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05001945
[2] https://www.mt-pharma.co.jp/e/news/assets/pdf/e_MTPC210408.pdf
[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05001945
摘要：高血壓是常見的慢性病，其嚴(yán)重并發(fā)癥如腦卒中、急性心肌梗死、心力衰竭、腎功能衰竭會(huì)導(dǎo)致較高致殘率和致死率。因此，高血壓人群需要長(zhǎng)期服藥，控制血壓（表1）。高血壓長(zhǎng)期服藥往往帶來(lái)一系列影響，如：導(dǎo)致血管變脆變薄，對(duì)心血管健康造成不利的影響，還會(huì)加大對(duì)肝腎功能的負(fù)擔(dān)。那么是否有控壓效果好，且副作用小的新療法呢？
近期，美國(guó)一家致力于研發(fā)高血壓根本性療法的公司宣布獲得突破，該療法已經(jīng)進(jìn)行到II期臨床階段。據(jù)悉，該療法有望解決至少25%人群的高血壓?jiǎn)栴}。
表1 不同高血壓人群的血壓控制目標(biāo)
注：1 mmHg=0.133 kPa；P95表示年齡-血壓的95分位數(shù)
資本1.18億美金押注，搶跑高血壓治療新賽道
醛固酮含量升高是至少25%的高血壓患者中普遍存在高血壓的根本原因。醛固酮合成酶（Aldosterone synthase，AS，由CYP11B2基因編碼）在腎上腺合成醛固酮。AS與負(fù)責(zé)皮質(zhì)醇生成的11β-羥化酶（由CYP11B1基因編碼）有93%同源性。此同源性阻礙了原發(fā)性醛固酮增多癥的新治療藥物（可選擇性抑制醛固酮但不影響皮質(zhì)醇生成）的研發(fā)。
2022年6月，美國(guó)Mineralys Therapeutics宣布在RA Capital Management和Andera Partners的領(lǐng)投下完成了1.18億美元的B輪融資。該公司是一家私有的臨床階段生物制藥公司，致力于開發(fā)一流的高血壓新型療法，計(jì)劃利用所得款項(xiàng)繼續(xù)推進(jìn)高血壓根本性治療藥物MLS-101的臨床推進(jìn)。
Mineralys Therapeutics
1、Mineralys成立背景
2019年，美國(guó)出生的日本醫(yī)生和生命科學(xué)專家BT Slingsby創(chuàng)立了獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)投資公司——Catalys Pacific。Catalys Pacific是致力于創(chuàng)建和尋求新型生物技術(shù)和醫(yī)療保健解決方案的全球生物風(fēng)險(xiǎn)投資公司。2020年，Catalys Pacific推出Mineralys Therapeutics，專注于高血壓及其合并癥的新型療法研究。由于新冠大流行，Slingsby只能為Mineralys組建虛擬團(tuán)隊(duì)，任命擁有30年生物制藥經(jīng)驗(yàn)的Jon Congleton為首席執(zhí)行官。
2、Mineralys融資歷程
2020年，Mineralys從Mitsubishi Tanabe獲得MLS-101的授權(quán)許可（圖1）。2021年，Mineralys完成了4000萬(wàn)美元的A輪資金，其研發(fā)新藥MLS-101獲得了FDA（Food and Drug Administration）的研究性新藥（Investigational New Drug，IND）批準(zhǔn)。這兩項(xiàng)成就使Mineralys能夠繼續(xù)對(duì)MLS-101的II期概念驗(yàn)證研究。
圖1 MLS-101的授權(quán)許可及FDA的批準(zhǔn)（圖源：[2]）
2022年6月，Mineralys完成1.18億美元B輪融資。本輪融資由Capital Management和Andera Partners領(lǐng)投。其他新投資者包括RTW Investments、Rock Springs Capital、SR One Capital Management、Sectoral Asset Management、Ysios Capital、HealthCor Management和Boulder Ventures，以及Catalys Pacific、Samsara BioCapital、HBM Healthcare Investments和Adams Street Partners在內(nèi)的現(xiàn)有投資者也參與其中。作為B輪融資的參與者，Andera Partners合伙人Olivier Litzka博士和RA Capital Management合伙人Derek DiRocco將加入Mineralys董事會(huì)。
3、MLS-101是為何物？
MLS-101是一種高度選擇性和強(qiáng)效的醛固酮合酶抑制劑，旨在降低醛固酮水平，用于難治性高血壓。醛固酮是一種激素，當(dāng)人體產(chǎn)生過(guò)多醛固酮時(shí)，與血壓升高有關(guān)。醛固酮水平升高會(huì)增加人體血容量和血壓，并導(dǎo)致心臟和腎臟問(wèn)題。
4、MLS-101的臨床進(jìn)展
2017年，日本Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation在健康志愿者中對(duì)MLS-101進(jìn)行了I期臨床研究。該研究證實(shí)MLS-101不僅降低了參與者的醛固酮水平，而且表現(xiàn)出安全、可耐受的特性，并且不會(huì)影響其他激素，如皮質(zhì)醇。
針對(duì)I期臨床結(jié)果，Congleton表示：“這項(xiàng)研究為MLS-101在高血壓患者身上進(jìn)行的測(cè)試，研究的目標(biāo)是探索MLS-101對(duì)醛固酮水平和血壓的影響。我們招募的患者是那些已經(jīng)在服用背景藥物，但沒(méi)有達(dá)到控壓目標(biāo)的難治性高血壓患者。這意味著MLS-101將被添加到他們現(xiàn)有的藥物治療方案中，并研究較低有效和較大耐受劑量。”
MLS-101目前正在一項(xiàng)名為Target-HTN的II期臨床試驗(yàn)中被評(píng)估。公司預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候公布Target-HTN的II期試驗(yàn)結(jié)果（圖2）。
圖2 MLS-101的Target-HTN II期臨床試驗(yàn)（圖源：[3]）
5、投資者如何看待MLS-101？
作為主要投資者，Andera Partners的Olivier Litzka博士表示：“高血壓仍然是導(dǎo)致心臟和腎臟疾病的主要原因，但十多年來(lái)其療法幾乎沒(méi)有創(chuàng)新。Mineralys所做的工作解決了未滿足的需求，因?yàn)槟壳俺^(guò)一半的患者血壓無(wú)法控制。我們很高興加入Mineralys團(tuán)隊(duì)，致力于為數(shù)百萬(wàn)未能達(dá)到目標(biāo)血壓的高血壓患者提供有針對(duì)性的治療。”
RA Capital Management的Derek DiRocco表示：“我們很高興與Andera共同領(lǐng)導(dǎo)此次融資，并期待幫助Mineralys在MLS-101治療高血壓方面取得進(jìn)展。RA Capital認(rèn)可Mineralys的承諾和信念：需要帶來(lái)重要的新療法來(lái)解決高血壓的負(fù)擔(dān)和影響。”
Congleton表示：“我們很高興強(qiáng)大的國(guó)際投資者團(tuán)體加入我們，他們認(rèn)可我們的愿景，即制定有針對(duì)性的方法，來(lái)解決由醛固酮過(guò)度產(chǎn)生導(dǎo)致的難治性高血壓。MLS-101有可能成為一種改變既有范式的治療方法，通過(guò)選擇性地使血漿醛固酮水平正常化，同時(shí)不阻斷鹽皮質(zhì)激素受體。這筆融資將使Mineralys能夠進(jìn)一步推進(jìn)臨床計(jì)劃，以發(fā)揮MLS-101的價(jià)值。”
眾多高血壓治療藥物，MLS-101有何特殊之處？
《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》顯示，我國(guó)高血壓患者數(shù)量已達(dá)2.45億。近年來(lái)，盡管高血壓的治療手段在諸多方面有了顯著改善，如新藥的上市、治療方案的優(yōu)化、疾病管理模式的改進(jìn)等，但我國(guó)高血壓的控制率仍處于較低水平，僅有15.3%。大部分高血壓患者的治療并未達(dá)到控壓標(biāo)準(zhǔn)，因此，高血壓仍然需要進(jìn)一步有效控制！
1、高血壓病因及治療藥物
高血壓病的發(fā)生發(fā)展與交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、腎臟排泄功能障礙、血管內(nèi)皮損害、胰島素抵抗及家族遺傳等多種因素相關(guān)。目前，高血壓的治療仍以藥物治療為主，已上市的抗高血壓藥物主要包括利尿劑、鈣離子通道阻滯劑（Calcium channel blockers，CCB）、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Angiotensin II receptor blocker，ARB）等（表2）。
表2 抗高血壓藥物的分類
2、難治性高血壓治療藥物選擇受限
盡管目前可選擇的降壓藥物眾多，但仍有10%～20%的患者屬于難治性高血壓。《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》對(duì)難治性高血壓的定義為：在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用了可耐受的足夠劑量且合理的３種降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿劑）至少治療４周后，診室和診室外（包括家庭血壓或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)）血壓值仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要４種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)。
3、MLS-101解決藥物研發(fā)痛點(diǎn)
MLS-101通過(guò)選擇性抑制負(fù)責(zé)合成醛固酮的CYP11B2途徑顯著降低人體血漿醛固酮水平，而不會(huì)產(chǎn)生阻斷鹽皮質(zhì)激素受體的不良影響。MLS-101對(duì)醛固酮的合成表現(xiàn)出極好的選擇性，而不會(huì)影響皮質(zhì)醇等其他激素。MLS-101的選擇性具有對(duì)醛固酮生成升高的高血壓患者進(jìn)行靶向治療的潛力。
MLS-101的研發(fā)對(duì)高血壓患者來(lái)說(shuō)是福音。不遠(yuǎn)的將來(lái)，MLS-101或?qū)⒕徑庋獕簽殡y治性高血壓患者帶來(lái)的無(wú)形壓力！
參考資料：
[1] 高血壓患者藥物治療管理路徑專家共識(shí)[J].臨床藥物治療雜志,2022,20(01):1-24.
[2] https://www.mt-pharma.co.jp/e/news/assets/pdf/e_MTPC210408.pdf
[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05001945
[2] https://www.mt-pharma.co.jp/e/news/assets/pdf/e_MTPC210408.pdf
[3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05001945
