Developmental Cell：為入侵細(xì)胞的“前線”提供燃料

市場動(dòng)態(tài) | 2022-03-24

入侵的軍隊(duì)需要穩(wěn)定的燃料和武器供應(yīng)。當(dāng)入侵者是細(xì)胞時(shí)也是如此，比如當(dāng)腫瘤細(xì)胞從它們的鄰居中分離出來，并在一種被稱為轉(zhuǎn)移的過程中擴(kuò)散到身體的其他部位時(shí)——這是癌癥致命的部分。

現(xiàn)在，杜克大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)關(guān)于微小蠕蟲秀麗隱桿線蟲的研究，為入侵細(xì)胞如何積聚和部署燃料到入侵前線提供了新的見解，為它們的細(xì)胞突破機(jī)制提供動(dòng)力。

在發(fā)表在《發(fā)育細(xì)胞》雜志上的一項(xiàng)研究中，杜克大學(xué)生物學(xué)教授大衛(wèi)·舍伍德和他的同事們發(fā)現(xiàn)了兩種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，當(dāng)它們失去活性時(shí)，會破壞入侵蠕蟲細(xì)胞的能量供應(yīng)，甚至?xí)柚挂恍┤湎x細(xì)胞前進(jìn)。

這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致新的方法來切斷癌細(xì)胞在人類體內(nèi)轉(zhuǎn)移的供應(yīng)線。

圖片:這是一個(gè)比一粒沙子小數(shù)百倍的小蟲細(xì)胞的延時(shí)拍攝，顯示了細(xì)胞內(nèi)ATP能量的水平，在它侵入其他組織之前，期間和之后。
圖片來源:杜克大學(xué)Aastha Garde

舍伍德說:“這是一件大事，因?yàn)樗鼮槲覀兲峁┝饲秩胄约?xì)胞治療的一個(gè)新方面?！?/div>

眾所周知，轉(zhuǎn)移性癌癥很難治療。大多數(shù)抗癌藥物通過破壞腫瘤細(xì)胞或減緩其生長來發(fā)揮作用。但是，在200多種已被批準(zhǔn)用于臨床使用的抗癌藥物中，很少有藥物能夠真正防止癌癥從原始腫瘤分裂并擴(kuò)散到其他器官——而這正是絕大多數(shù)癌癥相關(guān)死亡的罪魁禍?zhǔn)住?/div>

“我們沒有針對這一步的治療方法，因?yàn)槲覀儗?xì)胞如何突破組織屏障還沒有很好的了解，”該論文的作者舍伍德說。“這很諷刺，因?yàn)檫@是癌癥致命的一面，但也是我們不了解的一面?！?/div>

部分原因是這個(gè)過程很難研究。癌癥的擴(kuò)散是不可預(yù)測的，大多數(shù)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到身體深處，在光學(xué)顯微鏡觀察不到的地方。

舍伍德說:“很難在行為中發(fā)現(xiàn)入侵細(xì)胞?！?/div>

因此，舍伍德的實(shí)驗(yàn)室對一種名為秀麗隱桿線蟲的毫米長的透明蠕蟲進(jìn)行了類似的研究。在發(fā)育中的蠕蟲完成其生殖道的構(gòu)建之前，一種被稱為錨細(xì)胞的特殊細(xì)胞必須打破將蠕蟲的子宮和外陰分開的致密的薄片狀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，為交配和產(chǎn)卵掃清道路。

蠕蟲細(xì)胞和人類癌細(xì)胞都使用同樣的侵入機(jī)制:從細(xì)胞表面冒出一連串活塞狀的突起，猛擊組織屏障，為細(xì)胞清理出一條通路，就像沖出一條逃生通道一樣。

問題是，“這些機(jī)器的燃料是什么?”杜克大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)博士生、作者Aastha Garde說。“我們能不能以它為目標(biāo)，而不是以機(jī)器本身為目標(biāo)，剝奪它們的能源，讓機(jī)器停止工作?”

研究人員使用一架連接在高倍顯微鏡上的攝像機(jī)，觀察比一粒沙子小數(shù)百倍的微小蠕蟲細(xì)胞內(nèi)部，并觀察它們“闖入”的行動(dòng)。

加德展示了一個(gè)入侵細(xì)胞的延時(shí)拍攝，當(dāng)它推進(jìn)并楔入鄰近的組織。這種細(xì)胞被設(shè)計(jì)了一個(gè)傳感器，當(dāng)一種叫做ATP的攜帶能量的分子達(dá)到一定水平時(shí)，它就會發(fā)光，就像細(xì)胞燃料計(jì)一樣。就在細(xì)胞即將突破的時(shí)候，細(xì)胞前線后面出現(xiàn)了一束光，顯示出在突破時(shí)大量的ATP。

研究人員表示，這種ATP是由一種叫做線粒體的細(xì)胞器產(chǎn)生的，線粒體是細(xì)胞的能量工廠，它被一種叫做netrin的分子線索引導(dǎo)到細(xì)胞的入侵前線。

研究人員還篩選了蛔蟲大約2萬個(gè)基因中的8300個(gè)，用一種叫做RNA干擾的技術(shù)逐個(gè)沉默它們，看看蛔蟲細(xì)胞是否仍然能夠突破。

他們發(fā)現(xiàn)了兩種編碼門狀蛋白質(zhì)的基因，分別是FGT-1和FGT-2。這些細(xì)胞在入侵前沿著細(xì)胞的邊緣堆積起來，讓更多的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，在那里葡萄糖被分解成ATP。

當(dāng)研究人員使這些基因失活時(shí)，葡萄糖和ATP水平下降，蠕蟲細(xì)胞停止了它們的傳播。通過顯微鏡，他們可以看到細(xì)胞在微弱地伸出新的活塞狀突起，想要通過，但大多數(shù)細(xì)胞都被推遲了，三分之一的細(xì)胞停止了前進(jìn)。

加德說:“如果沒有葡萄糖，錨定細(xì)胞穿透基底膜的整個(gè)機(jī)制基本上都會受損?！?/div>

關(guān)于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的原因，還有很多科學(xué)家還不清楚。但舍伍德說，研究人員希望他們對蠕蟲的研究能幫助他們“找到細(xì)胞入侵的致命弱點(diǎn)”。

舍伍德說:“這是細(xì)胞如何破壞的一個(gè)方面，在很大程度上被忽視了?！薄叭绻覀兡茏柚笰TP的爆發(fā)，我們就能限制或阻止細(xì)胞入侵。”

文章標(biāo)題

Localized Glucose Import, Glycolytic Processing, and Mitochondria Generate a Focused ATP Burst to Power Basement Membrane Invasion

這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致新的方法來切斷癌細(xì)胞在人類體內(nèi)轉(zhuǎn)移的供應(yīng)線。

舍伍德說:“這是一件大事，因?yàn)樗鼮槲覀兲峁┝饲秩胄约?xì)胞治療的一個(gè)新方面。”

“我們沒有針對這一步的治療方法，因?yàn)槲覀儗?xì)胞如何突破組織屏障還沒有很好的了解，”該論文的作者舍伍德說?！斑@很諷刺，因?yàn)檫@是癌癥致命的一面，但也是我們不了解的一面?！?/div>

舍伍德說:“很難在行為中發(fā)現(xiàn)入侵細(xì)胞?！?/div>

問題是，“這些機(jī)器的燃料是什么?”杜克大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)博士生、作者Aastha Garde說?！拔覀兡懿荒芤运鼮槟繕?biāo)，而不是以機(jī)器本身為目標(biāo)，剝奪它們的能源，讓機(jī)器停止工作?”

研究人員使用一架連接在高倍顯微鏡上的攝像機(jī)，觀察比一粒沙子小數(shù)百倍的微小蠕蟲細(xì)胞內(nèi)部，并觀察它們“闖入”的行動(dòng)。

研究人員還篩選了蛔蟲大約2萬個(gè)基因中的8300個(gè)，用一種叫做RNA干擾的技術(shù)逐個(gè)沉默它們，看看蛔蟲細(xì)胞是否仍然能夠突破。

加德說:“如果沒有葡萄糖，錨定細(xì)胞穿透基底膜的整個(gè)機(jī)制基本上都會受損。”

舍伍德說:“這是細(xì)胞如何破壞的一個(gè)方面，在很大程度上被忽視了?！薄叭绻覀兡茏柚笰TP的爆發(fā)，我們就能限制或阻止細(xì)胞入侵?！?/div>

文章標(biāo)題

Localized Glucose Import, Glycolytic Processing, and Mitochondria Generate a Focused ATP Burst to Power Basement Membrane Invasion

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