2017年，科學(xué)家提出腫瘤免疫調(diào)定點(diǎn)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為特定腫瘤組織內(nèi)存在一種免疫狀態(tài)，即“檢查點(diǎn)”;是宿主和環(huán)境的刺激、抑制性因素的綜合，決定了免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤反應(yīng)的程度。只有當(dāng)免疫治療的效果超過(guò)了“調(diào)定點(diǎn)”，治療才算有效。

近期的宏基因組測(cè)序研究揭示，腸道微生物群是這種腫瘤免疫調(diào)定點(diǎn)的另一關(guān)鍵介質(zhì)。有研究表明，在啟動(dòng)ICI治療之前使用抗生素會(huì)降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者的腸道微生物群多樣性，將導(dǎo)致不良治療結(jié)果。利用腸道微生物群作為ICI的治療輔助，成為解決ICI治療耐藥的新方向。

2022年1月14日，由加拿大、瑞士和法國(guó)組成的研究團(tuán)隊(duì)在著名期刊Cancer Discovery發(fā)表了題為“A natural polyphenol exerts antitumor activity andcircumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota”的文章（圖1），首次證實(shí)從卡姆果（Camu-camu, CC）中分離出來(lái)的栗木鞣花素（castalagin）通過(guò)與腸道共生細(xì)菌直接相互作用，改變了腸道微生物組成并重塑腫瘤微環(huán)境，刺激腫瘤產(chǎn)生更強(qiáng)的抗PD-1反應(yīng)從而有效克服耐藥問(wèn)題。

卡姆果又稱作卡姆梅，原產(chǎn)于秘魯共和國(guó)亞馬遜河上游雨林，外形似葡萄，果實(shí)直徑為2-3 cm。果實(shí)成熟時(shí)呈現(xiàn)美麗的紫紅色，果肉則幾乎為半透明的白色?？饭泻袆┝繕O高的天然維生素C，其含量是柑橘類的60倍，被認(rèn)為具有抗氧化、抗炎的活性。此外，近期科學(xué)家發(fā)現(xiàn)卡姆果還能通過(guò)增加腸道中嗜黏蛋白阿克曼菌和雙歧桿菌的豐度來(lái)緩解小鼠肥胖和相關(guān)代謝紊亂，發(fā)揮保護(hù)性益生元的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)治療相比，CC和抗PD-1聯(lián)合治療更能抑制腫瘤生長(zhǎng)。在抗PD-1治療耐藥的乳腺癌小鼠模型中，補(bǔ)充CC一定程度克服了耐藥問(wèn)題。通過(guò)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，CC的抗腫瘤效應(yīng)依賴于腸道菌群，且能夠增加微生物組的多樣性，促成了微生物組的構(gòu)成改變。研究人員還發(fā)現(xiàn)，CC的抗腫瘤活性同時(shí)也依賴于CD8+T細(xì)胞，并與免疫原性細(xì)菌與瘤胃球菌（Ruminococcus）、克里斯滕森菌科（Christensenellaceae R-7group）、嗜膽菌屬（Bilophila）和嗜黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）的豐度有關(guān)（圖2）。

CC由超過(guò)50種化合物組成，各組分都有助于其益生元特性的維持，但影響菌群組成，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的成分是什么呢？借助高效液相色譜法，該研究鑒定出CC的一種生物活性多酚——栗木鞣花素，為CC發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的分子基礎(chǔ)（圖3）。為了確認(rèn)這一發(fā)現(xiàn)，該研究用栗木鞣花素重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn)，證實(shí)單靠栗木鞣花素就能夠改變腸道微生物組成，誘導(dǎo)系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)以及影響CD8+T細(xì)胞。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，栗木鞣花素可以一定程度克服抗PD-1的耐藥性，且其抗腫瘤作用與瘤胃球菌豐度相關(guān)。分子機(jī)制上，栗木鞣花素優(yōu)先與瘤胃球菌的細(xì)胞包膜結(jié)合，引發(fā)后續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)。

這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)從卡姆果中分離出來(lái)的栗木鞣花素通過(guò)與共生細(xì)菌直接相互作用而具有抗腫瘤作用，從而重塑腫瘤微環(huán)境。此外，在臨床前抗PD-1耐藥模型中，栗木鞣花素能夠重新建立了抗PD-1治療的有效性。這是第一個(gè)證明單一多酚作為益生元具有微生物依賴的抗腫瘤作用的研究，為未來(lái)使用栗木鞣花素作為腫瘤患者的ICI輔助劑的臨床試驗(yàn)鋪平了道路。

事實(shí)上，通過(guò)人為干預(yù)改變腸道菌群以增強(qiáng)免疫治療的策略已得到越來(lái)越多研究者的關(guān)注。2015年，芝加哥大學(xué)Ayelet S等人發(fā)現(xiàn)只需給小鼠口服雙歧桿菌就能達(dá)到與抗PD‐L1免疫抑制劑同等水平的效果，而雙歧桿菌和抗PD‐L1抗體聯(lián)合使用可促進(jìn)小鼠的抗腫瘤免疫，幾乎完全抑制小鼠黑色素瘤。2020年，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)益生菌也作為干預(yù)措施用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床免疫治療過(guò)程中，患者在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療期間接受丁酸梭菌MI‐YAIRI 588治療，結(jié)果表明益生菌治療與總生存期的延長(zhǎng)相關(guān)。另外，雙歧桿菌K57也在與PD‐1阻滯劑或奧沙利鉑協(xié)同治療中表現(xiàn)了良好的潛在治療效果?？傊?，作為一類安全有效的微生態(tài)制劑，益生菌在干預(yù)腸道菌群增強(qiáng)腫瘤免疫治療方面顯示出較大的發(fā)展?jié)摿Α?/div>